Malnutrición proteica como modelo de adversidad perinatal y su influencia sobre el desarrollo de capacidades cognitivas y socioemotivas

Belluscio, Laura María

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Malnutrición proteica como modelo de adversidad perinatal y su influencia sobre el desarrollo de capacidades cognitivas y socioemotivas
Título alternativo:	Protein malnutrition as a model of perinatal adversity and its influence on the development of cognitive and socioemotional skills
Autor:	Belluscio, Laura María
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Departamento de Química Biológica
Publicación en la Web:	2014-07-04
Fecha de defensa:	2014
Fecha en portada:	2014
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Ciencias Biológicas
Director:	Cánepa, Eduardo Tomás
Jurado:	Depino, Amaicha Mara; Paglini, María Gabriela; Paratcha, Gustavo
Idioma:	Español
Tema:	biología/neurociencias biología/comportamiento animal química/química biológica
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5478_Belluscio
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5478_Belluscio.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5478_Belluscio
Ubicación:	Dep.QUI 005478
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Belluscio, Laura María. (2014). Malnutrición proteica como modelo de adversidad perinatal y su influencia sobre el desarrollo de capacidades cognitivas y socioemotivas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5478_Belluscio

Resumen:

El desarrollo perinatal representa un período crítico en la vida de un individuocaracterizado por una sensibilidad extrema a experiencias e interacciones con el medioambiente que originan efectos duraderos, y muchas veces permanentes, sobre la estructuray función del cerebro. La calidad del período embrionario como la calidad del ambiente yexperiencias postnatales tempranas tienen una enorme influencia sobre el desarrolloemocional y cognitivo con consecuencias que se extienden durante toda la vida. Una de las causas más difundidas entre la población mundial y con consecuenciasmás deletéreas sobre el desarrollo y la plasticidad neuronal es la que proviene de ladesnutrición o la malnutrición. Esta provoca, según su severidad, desde problemas yretardos en el aprendizaje hasta retrasos mentales con profundas consecuencias en lasociabilidad del sujeto a lo largo de toda su vida. Los modelos en roedores han demostrado ser útiles ya que se observaronalteraciones neuroanatómicas comparables y deficiencias similares en las capacidades deaprendizaje y memoria(1). Estas evidencias convergentes sugieren una relación causalentre malnutrición proteica y alteraciones neurofisiológicas. Sin embargo, y pese a los avances realizados al respecto en los últimos años,diversos interrogantes permanecen aún sin respuesta. Algunas de estas cuestiones abiertasse refieren a cuales son las alteraciones conductuales y cognitivas afectadas por lamalnutrición en la etapa perinatal, si las deficiencias observadas presentan dimorfismosexual, cuáles son los mecanismos moleculares que median los efectos permanentes de lamalnutrición en etapas tempranas de la vida y si los efectos observados son transmitidos alas siguientes generaciones que no hayan sido sometidas a esta adversidad perinatal. En este trabajo de tesis nos centramos en el establecimiento de un modelo demalnutrición proteica perinatal en ratones, estudiando el efecto sobre el comportamiento delas crías a diferentes edades, con el fin de dilucidar si las diferencias encontradas en labibliografía se debían a la edad a la que se realizaron los estudios. Además se trabajó concrías machos y hembras con el objeto de identificar posibles efectos diferenciales de ladieta de acuerdo al sexo. Nuestra evaluación inicial del desarrollo morfológico y neurológico de las críasreveló un claro retraso en el grupo cuyas madres sufrieron una reducción del 55% en elcontenido proteico de la dieta. Estas últimas sufrieron una alteración en su comportamientotanto en lo referido al cuidado dedicado a las crías como en la presencia de uncomportamiento de tipo ansioso. Este comportamiento de tipo ansioso también fue observado en las crías mediantelos test de laberinto elevado en cruz y de campo abierto, junto con una menor motivaciónexploratoria revelada por el test de escape de la jaula. En relación a las capacidades cognitivas de las crías se encontró un defecto en lamemoria declarativa de largo término y la memoria espacial de corto término solamente enmachos. En hembras se evidenció además un mayor componente de comportamiento tipodepresivo, que no fue observado en machos. Con el fin de develar las bases moleculares de los defectos observados, realizamosun análisis de la expresión de génica y de los niveles de modificaciones epigenéticas, adiferentes edades en ambos sexos. Encontrando una disminución en la cantidad demensajero de la neurotrofina BDNF y una acetilación diferencial global de las histonas 3 y 4. Este hallazgo resulta interesante debido a que está ampliamente documentado que BDNF es fundamental para el desarrollo del sistema nervioso y cumple diversos roles enprocesos de aprendizaje y memoria. Además se ha visto que su expresión se encontrabadisminuida en ratones que sufrieron de un estrés perinatal (como períodos de separaciónmaterna), y en modelos de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. Por otro lado, laexpresión de este gen es finamente regulada a través de diversas modificacionesepigenéticas por lo que es sensible a factores ambientales. En nuestro modelo, laacetilación anormal observada en ratones malnutridos perinatalmente podría producir undesbalance general en la expresión de diversos genes que podría llevar a una menorexpresión de BDNF. Ambas alteraciones moleculares observadas podrían formar parte delos mecanismos moleculares causantes de las deficiencias cognitivas y conductualesobservados. Finalmente, los diferentes niveles de acetilación observados, posibilitarían laherencia de las diferencias observadas a una generación sucesiva que nunca fue expuesta aeste tipo de malnutrición. Un estudio preliminar realizado a partir de la descendencia deratones que sufrieron de una malnutrición hipoproteica perinatal, mostró una tendenciahacia un retraso en el desarrollo de estas crías y a una alteración en la conductamotivacional, tal como se había visto en sus progenitores. En resumen, los resultados aquí presentados demostraron que una malnutriciónmaterna durante una etapa perinatal afecta la maduración del sistema nervioso, provocandocambios que perduran a lo largo de la vida, más allá del tiempo de exposición a la dietadeficiente. Estos cambios se pueden observar a nivel molecular y en un amplio rango decomportamientos. Cabe destacar también que el trabajo de la presente tesis permitióestablecer dicho modelo de estrés perinatal, el cual servirá de base para futuros estudios enel laboratorio y que podrá utilizarse para generar y responder numerosas preguntas.

Abstract:

Perinatal development represents a critical period in the life of an individual. It ischaracterized by extreme sensitivity to experiences and environmental interactions whichmay cause lasting and often permanent changes in brain’s structure and function. Thequality of the embryonic period as the quality of the environment and early postnatalexperiences, have a huge influence on emotional and cognitive development withconsequences that extend throughout life. A common cause of poor development that has deep deleterious effects on brain’sgrowth and plasticity is that which comes from under nutrition or malnutrition. Thisprovokes from problems and delays in learning to mental retardation with profoundconsequences for the sociability of the subject throughout his life. Rodents have proven useful as a model as they mimic the neuroanatomicaldisturbances and the learning and memory deficiencies observed in humans. Thesemultiple evidences point to a causal relationship between protein malnutrition andneurophysiological alterations. However, despite the progress made in recent years in this regard, many questionsremain unanswered. Some of these open questions concern which are the behavioral andcognitive alterations affected by malnutrition in the perinatal period, if these deficienciesare sexually dimorphic, which are the molecular mechanisms that mediate the permanenteffects of malnutrition in early stages of life and whether the observed effects aretransmitted to subsequent generations that have not been subjected to perinatal adversity. During this thesis we focused on the establishment of a perinatal proteinmalnutrition (pregnancy and lactation) model in mice, and studied the effect on theoffspring behavior at different ages, in order to determine whether the differences found inthe literature were due to the age at which the studies were conducted. We analyzed maleand female offspring in order to identify possible differential effects of diet according tosex. Our initial evaluation of the offspring morphological and neurological developmentrevealed a clear delay in the group whose mothers experienced a 55% reduction in the protein content of the diet. The latter suffered an alteration in their behavior both in termsof the care dedicated to the pups and in the presence of an anxiety-like behaviour. This anxiety-like behaviour was also observed in the offspring through the elevatedplus maze and open field tests, along with a smaller exploratory motivation revealed by thecage escape test. We also found a defect in long-term declarative memory and spatial short-termmemory, restricted to male individuals of the offspring. There was also evidence of adepression-like behaviour restricted to females. In order to unravel the molecular basis of the defects observed we analyzed geneexpression and epigenetic modifications levels at different ages in both sexes. We foundreduced BDNF mRNA levels and a differential global acetylation of histones 3 and 4. Thisis an interesting finding because it has been extensively reported that BDNF is crucial forbrain development and has different roles in memory and learning. A reduced expressionof BDNF has also been described in mice that had suffered from maternal separationduring lactation, and for several neurological and psychiatric diseases models. Furthermore, BDNF expression is tightly regulated by epigenetic modifications so it issensitive to environmental factors. In our model, the abnormal acetylation observed inperinatally malnourished mice could produce an overall imbalance in the expression ofvarious genes that could lead to a lower expression of BDNF. Together, these molecularalterations could be part of the molecular mechanisms causing the cognitive and behavioraldeficits observed. Finally, the different levels of acetylation observed would enable the inheritance ofthe observed differences to a later generation that was never exposed to this type ofmalnutrition. A preliminary study from the offspring of mice who suffered perinatal lowproteinmalnutrition, showed a trend towards a delay in the development of these offspringand an alteration in motivational behavior, as was seen in their parents. In summary, the results presented here demonstrate that the quality of maternalnutrition during the perinatal stage affect maturation of the nervous system and causeschanges that persist throughout life, even long after the exposure to the poor diet. Thesechanges can be observed at the molecular level and in a wide range of behaviors. It is alsonoteworthy that the work of this thesis allowed us to establish a model of perinatal stress,which will be the basis for future studies in the laboratory and can be used to generate andanswer many questions.

Citación:

---------- APA ----------

Belluscio, Laura María. (2014). Malnutrición proteica como modelo de adversidad perinatal y su influencia sobre el desarrollo de capacidades cognitivas y socioemotivas. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5478_Belluscio

---------- CHICAGO ----------

Belluscio, Laura María. "Malnutrición proteica como modelo de adversidad perinatal y su influencia sobre el desarrollo de capacidades cognitivas y socioemotivas". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2014.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5478_Belluscio

Estadísticas:

Descargas totales desde :

Navegar

Colección

Tesis Doctoral