Alteraciones de las células presentadoras de antígenos en pacientes con tuberculosis pulmonar

Balboa, Luciana

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Alteraciones de las células presentadoras de antígenos en pacientes con tuberculosis pulmonar
Título alternativo:	Antigen presenting cells alterations in patients with pulmonary tuberculosis
Autor:	Balboa, Luciana
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Filiación:	Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires - CONICET. Instituto de Medicina Experimental (IMEX)
Publicación en la Web:	2013-04-29
Fecha de defensa:	2012
Fecha en portada:	2012
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Alemán, Mercedes
Consejero:	Kordon, Edith Claudia
Jurado:	Bottasso, Oscar Adelmo; Calvo, Juan Carlos; Baldi, Pablo Cesar
Idioma:	Español
Palabras clave:	TUBERCULOSIS; MONOCITOS; DIFERENCIACION CELULARTUBERCULOSIS; MONOCYTES; CELL DIFFERENTIATION
Tema:	biología/patobiología biología/biomedicina biología/inmunología
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5051_Balboa
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n5051_Balboa.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n5051_Balboa
Ubicación:	Dep.QUI 005051
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Balboa, Luciana. (2012). Alteraciones de las células presentadoras de antígenos en pacientes con tuberculosis pulmonar. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5051_Balboa

Resumen:

La tuberculosis (TB) es considerada la segunda causa de muerte por infección, causando 1.7 millones de muertes al año. Se estima que un tercio de la población mundial está actualmente infectada con Mycobacterium tuberculosis (Mtb) y que sólo entre el 5‐10% de aquellos infectados desarrollarán la enfermedad, siendo desconocidos los mecanismos que conducen al establecimiento de la enfermedad tuberculosa latente o activa. El éxito de la infección depende principalmente de las estrategias de evasión de la respuesta inmune y de la capacidad de las células presentadoras de antígeno (CPA) de iniciar una eficiente respuesta. En este sentido, las células dendríticas (CD) son críticas para el desarrollo de la respuesta inmune antibacteriana y, por lo tanto, constituyen un blanco fundamental en la inmuno‐evasión inducida por Mtb. Nuestra hipótesis de trabajo es que durante la infección con Mtb se inducirían alteraciones en las CPA determinando la eficiencia de la respuesta inmune así como el curso de la infección; teniendo en cuenta esto, nuestro objetivo fue investigar las alteraciones en la generación de las CPA y su impacto en el desarrollo de la respuesta inmune en pacientes con TB. Para ello, caracterizamos el efecto de la bacteria sobre la diferenciación de monocitos (Mo) en controles sanos, observando que Mtb altera la diferenciación hacia CD a través de la secreción de IL‐10 y la activación de TLR‐2. Las células obtenidas presentaron baja expresión de receptores de entraba para la bacteria, baja capacidad de presentación de antígenos micobacterianos en el contexto de moléculas CD1 y mayor proliferación de clones T específicos de perfil TH2. Por otro lado, caracterizamos el fenotipo y la función de las CD obtenidas a partir de los Mo de pacientes con TB, las cuales presentaron alteraciones en la expresión de los marcadores típicos de CD así como una baja capacidad de presentación de antígenos micobacterianos. Finalmente, los Mo de los pacientes con TB mostraron un alto grado de activación y un enriquecimiento en la población de Mo CD16+, la cual fue previamente descripta como proinflamatoria. Esta población resultó ser menos eficiente para diferenciarse hacia CD y ha sido asociada a la severidad radiológica de la TB y a los niveles plasmáticos de TNF‐α, poniendo de manifiesto la relevancia clínica del hallazgo. En conclusión, en este trabajo de Tesis describimos un nuevo paso en la regulación de la respuesta inmune contra Mtb a través de la modulación de la capacidad de diferenciación de los Mo. Nuestros resultados amplian el conocimiento de los mecanismos involucrados en la evasión de la respuesta inmune ejercida por Mtb y, de ese modo, podrían contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos y vacunas en esta enfermedad re‐emergente tanto a nivel local como mundial.

Abstract:

Tuberculosis (TB) is the second most common cause of death from infectious diseases in the world and it causes an estimated 1.7 million deaths worldwide. Overall, one‐third of the world's population is currently infected with the TB bacillus (Mycobacterium tuberculosis) and 5‐10% of those infected individuals may develop TB disease. The exact mechanism leading to latent or acute TB disease is unknown, but it mainly depends on immune evasion strategies displayed by M. tuberculosis and the efficiency of the immune response initiated by antigen presenting cells (APC). As dendritic cells (DC) are critical for initiating a M. tuberculosis‐specific T‐cell response, they may represent a crucial target of M. tuberculosis immune evasion. Our hypothesis is that M. tuberculosis infection could induce alterations in APC, determining the outcome of the infection. Therefore, our aim was to evaluate the impact of M. tuberculosis infection on the generation of APC and on the host immune response. Thus, we characterized the effect of M. tuberculosis in the differentiation of monocytes (Mo) from healthy donors into DC. We determined that M. tuberculosis alters Mo differentiation through IL‐10 release and TLR‐2 activation, promoting the generation of cells with a low expression of M. tuberculosis pattern recognition receptors, a reduced specific CD1‐restricted lymphocytes proliferation, and a preferential polarization towards a TH2 pattern. In this line, the phenotype and function of DC from Mo in TB patients also showed alterations in DC loyal markers and a reduced antigenpresenting capacity. Finally, we found that circulating Mo from TB patients presented an activated phenotype with an enrichment of the proimmflamatory CD16+ subset, being this subset less prone to differentiate into DC. Moreover, the percentages of CD16+ Mo correlated with disease severity and with TNF‐α plasma levels, highlighting the clinical relevance of this finding. In conclusion, we have described a new step in the regulation of the immune response to M. tuberculosis through modulation of Mo differentiation. Our results may contribute to a better understanding of the immune evasion strategies of M. tuberculosis, therefore facilitating the development of effective therapeutic and prophylactic approaches for controlling M. tuberculosis infection.

Citación:

---------- APA ----------

Balboa, Luciana. (2012). Alteraciones de las células presentadoras de antígenos en pacientes con tuberculosis pulmonar. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5051_Balboa

---------- CHICAGO ----------

Balboa, Luciana. "Alteraciones de las células presentadoras de antígenos en pacientes con tuberculosis pulmonar". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2012.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5051_Balboa

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