Análisis proteómico de los mecanismos moleculares de progresión tumoral relacionados con la proteína Sparc

Girotti, María Romina

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Título:	Análisis proteómico de los mecanismos moleculares de progresión tumoral relacionados con la proteína Sparc
Título alternativo:	A proteomic analysis of sparc-related molecular mechanisms of tumor progression
Autor:	Girotti, María Romina
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Lugar de trabajo:	Fundación Instituto Leloir
Publicación en la Web:	2011-12-27
Fecha de defensa:	2010
Fecha en portada:	2010
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Departamento Docente:	Departamento de Química Biológica
Director:	Llera, Andrea Sabina
Consejero:	Wolosiuk, Ricardo
Jurado:	Moreno de Colonna, Silvia Margarita; Lanari, Claudia Lee Malvina; Mazzolini, Guillermo
Idioma:	Español
Palabras clave:	SPARC; PROTEOMICA; CANCER; MELANOMA; TRANSICION EPITELIEMESENQUIMALSPARC; PROTEOMICS; CANCER; MELANOMA; EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION
Tema:	biología/bioquímica química/química biológica
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4743_Girotti
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4743_Girotti.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4743_Girotti
Ubicación:	QUI 004743
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Girotti, María Romina. (2010). Análisis proteómico de los mecanismos moleculares de progresión tumoral relacionados con la proteína Sparc. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4743_Girotti

Resumen:

SPARC (proteína secretada acídica y rica en cisteínas) es una glicoproteína sobreexpresada en una gran variedad de tumores favoreciendo la progresión tumoral y metástasis. Su rol biológico ha sido demostrado además en remodelación de tejidos, migración celular endotelial, morfogénesis y angiogénesis. Nuestro laboratorio ha demostrado que la transfección estable de células tumorales de melanoma con una secuencia de ADN antisentido de SPARC, promovió la inhibición del crecimiento tumoral en un modelo murino in vivo. Sin embargo, se desconocen los mecanismos moleculares por los cuales SPARC ejerce su efecto protumoral. Esta tesis de doctorado se enfocó en la búsqueda de intermediarios moleculares por los cuales SPARC favorece la progresión tumoral. Mediante análisis proteómicos globales aplicados al modelo de melanoma humano con disminución forzada de la expresión de SPARC, pudimos dilucidar un mecanismo molecular por el cual SPARC actúa sobre la progresión tumoral. Esta vía se centra en el eje TGFbeta1/ colágeno tipo I/ integrinas alfa2beta1 a través del cual SPARC regula la invasividad celular mediada por catepsina B. Por otro lado, se demostró que SPARC induce el cambio de E‐ a N‐caderina de membrana permitiéndoles a las células de melanoma transmigrar a través de una monocapa de células endoteliales mediante un mecanismo molecular independiente al descripto para la inducción de catepsina B. Además, las células deficientes en SPARC presentaron una expresión disminuida de genes asociados con propiedades mesenquimales revelando que SPARC está involucrada activamente en la transición epitelio‐mesenquimal y en la progresión metastásica.

Abstract:

SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteins) is a secreted glycoprotein related to tumor progression and metastasis and overexpressed in different tumors. Its role has been described in several biological processes that include tissue remodelling, endothelial cell migration, morphogenesis and angiogenesis. Our laboratory showed that the stable transfection of tumor cells with antisense SPARC DNA abolished tumorigenicity in an in vivo melanoma murine model. However, little is known about the molecular mechanisms affected by SPARC during tumor growth. This thesis was focused in the search of molecular mediators of SPARC protumoral effect and to address this objective a proteomic strategy was applied. Global protein expression analysis of the melanoma proteome following enforced downregulation of SPARC expression led us to elucidate a molecular mechanism where SPARC makes use of TGFbeta1/collagen I and integrin alfa2beta1 to promote cathepsin B‐mediated melanoma invasiveness. SPARC also induces E‐ to N‐cadherin switch enabling melanoma cells to transmigrate across an endothelial layer through a mechanism that does not involve the molecular mediators showed for cathepsin B. In addition, SPARC‐deficient cells also exhibited decreased expression of genes associated with the acquisition of mesenchymal traits revealing that SPARC plays a key role in the promotion of epithelial to mesenchymal transition and melanoma aggressiveness.

Citación:

---------- APA ----------

Girotti, María Romina. (2010). Análisis proteómico de los mecanismos moleculares de progresión tumoral relacionados con la proteína Sparc. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4743_Girotti

---------- CHICAGO ----------

Girotti, María Romina. "Análisis proteómico de los mecanismos moleculares de progresión tumoral relacionados con la proteína Sparc". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2010.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4743_Girotti

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