Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1 : regulación y significado funcional

Gueron, Geraldine

Registro:

Documento:	Tesis Doctoral
Disciplina:	quimica
Título:	Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1 : regulación y significado funcional
Título alternativo:	Prostate cancer progression and inflammatory response. Regulation and functional significance of heme-oxygenase 1
Autor:	Gueron, Geraldine
Editor:	Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Publicación en la Web:	2010-03-09
Fecha de defensa:	2009
Fecha en portada:	2009
Grado Obtenido:	Doctorado
Título Obtenido:	Doctor de la Universidad de Buenos Aires en el área de Química Biológica
Director:	Vazquez, Elba Susana
Jurado:	Lanari, C.; Coso, O.; Pignataro, O.
Idioma:	Español
Palabras clave:	HEMO OXIGENASA 1 (HO-1); CANCER DE PROSTATA; INFLAMACION; METALOPROTEASA 9 (MMP9)HEME-OXYGENASE 1 (HO-1); PROSTATE CANCER; INFLAMMATION; METALLOPROTEASE 9 (MMP9)
Tema:	química/química biológica
Formato:	PDF
Handle:	http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4554_Gueron
PDF:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/download/tesis/tesis_n4554_Gueron.pdf
Registro:	https://bibliotecadigital.exactas.uba.ar/collection/tesis/document/tesis_n4554_Gueron
Ubicación:	Dep.QUI 004554
Derechos de Acceso:	Esta obra puede ser leída, grabada y utilizada con fines de estudio, investigación y docencia. Es necesario el reconocimiento de autoría mediante la cita correspondiente. Gueron, Geraldine. (2009). Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1 : regulación y significado funcional. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4554_Gueron

Resumen:

time-lapse' comprobamos que el tratamiento de PC3 con hemina disminuyó marcadamente la motilidad celular. Se generó la línea estable PC3HO-1, en la cual la sobre-expresión de HO-1 redujo significativamente la proliferación y migración celular respecto a la línea transfectada con el vector vacío. El silenciamiento de HO-1 mediado por siRNA en la línea con altos niveles endógenos de esta proteína (MDA PCa 2b) incrementó significativamente la proliferación y la invasión respecto a las células tratadas con un siRNA control. Mediante array de genes involucrados en inflamación y angiogénesis, identificamos a MMP9 como un nuevo blanco, cuya actividad y expresión fue modulada por manipulación genética y farmacológica de HO-1 en las líneas de PCa. Más aún, células de la línea PC3HO-1 y su respectivo control fueron injectadas s.c. en ratones atímicos nu/nu para el análisis in vivo de tumores creciendo como xenógrafos. El crecimiento tumoral y la expresión de MMP9 se redujeron significativamente en los tumores PC3HO-1 comparado con los xenógrafos controles. Estos resultados implican por primera vez a HO-1 en la proliferación, migración e invasión celular de cáncer de próstata sugiriendo su rol potencial como blanco terapéutico en ensayos clínicos.

Abstract:

Prostate cancer is the second leading cause of cancer-associated death in men. Inflammation has been recognized as a risk factor for this disease. Heme Oxygenase 1 (HO-1), the inducible isoform of the rate-limiting enzyme in heme degradation, counteracts oxidative and inflammatory damage. Here we investigated the regulated expression of HO-1 and its functional consequences in PCa. We studied the impact of genetic and pharmacological disruption of HO-1 in the growth, invasion and migration in androgen sensitive (MDA PCa 2b and LNCaP) and insensitive (PC3) PCa cell lines. Our results show that HO-1 levels are markedly decreased in PC3 compared to MDA PCa 2b and LNCaP). Hemin treatment increased HO-1 at both protein and mRNA levels in all cell lines and decreased cell proliferation and invasion. Furthermore, overexpression of HO-1 in PC3 resulted in markedly reduced cell proliferation and migration. Accordingly, siRNA-mediated silencing of HO-1 expression in MDA PCa 2b cells resulted in increased proliferation and invasion. Using RT-qPCR-generated gene array, a set of inflammatory and angiogenic genes were upor down-regulated in response to HO-1 overexpression identifying MMP9 as a novel downstream target of HO-1. MMP9 production and activity was down-regulated by HO-1 over3expression. Furthermore, PC3 cells stable transfected with HO-1 (PC3HO-1) and controls were injected into nu/nu mice for analysis of in vivo tumor xenograft phenotype. Tumor growth and MMP9 expression was significantly reduced in PC3HO-1 tumors compared to control xenografts. Taken together, these results implicate HO-1 in PCa cell migration and proliferation suggesting its potential role as a therapeutic target in clinical settings.

Citación:

---------- APA ----------

Gueron, Geraldine. (2009). Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1 : regulación y significado funcional. (Tesis Doctoral. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.). Recuperado de https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4554_Gueron

---------- CHICAGO ----------

Gueron, Geraldine. "Inflamación en la progresión del cancer de prostata. Hemo oxigenasa 1 : regulación y significado funcional". Tesis Doctoral, Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, 2009.https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4554_Gueron

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